泛瘤种丨精准医疗，FGFR异常靶向治疗新突破

从目前的临床实践应用来看，肺癌靶向治疗[EGFR（18、19、20、21、遗珠、胞外域、复合突变）、ALK、ROS1、RET、MET、HER2、KRAS、BRAF、NTRK、NRG1、FGFR等]、抗血管生成治疗，免疫治疗（免疫治疗生物标志物、超进展、假性进展，耐药机制），化疗，鳞癌诊疗，小细胞癌诊疗，非小细胞肺癌脑转移，非小细胞肺癌脑膜转移，非小细胞肺癌术前新辅助治疗，非小细胞肺癌术后辅助治疗（点击阅读）等这几大主题值得探讨，今天我们分享FGFR异常靶向治疗。

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）是一类跨膜酪氨酸激酶受体（RTK），其家族包括4个FGFR受体亚型（FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4），多达18个成纤维细胞生长因子配体。4个FGFR受体亚型在成人体内起着更重要的生理功能，包括代谢平衡、内分泌、血管生成、伤口愈合等。FGFR基因融合可使激酶区活化从而诱导多种肿瘤的形成和发展。而靶向FGFR融合基因的小分子抑制剂可明显抑制肿瘤发生。FGFR1的融合比较少见，更主要的致癌因素是过量表达。FGFR2的融合主要集中在胆管癌。FGFR3的融合主要发生在神经胶质瘤，其次是膀胱癌。FGFR4的融合则更少见。

流行病学特点及融合伙伴三项报道

2017年5月，《Nat Med》杂志发表一篇重量级文章，纪念MSKCC癌症研究中心的科学家采用MSK⁃IMPACT方法，开展了一项大规模、前瞻性的临床测序究，他们对1万多名晚期癌症患者，接近300多种肿瘤进行了基因二代测序，同时收集这些患者的临床注释、病理等方面的信息，FGFR融合患者共69例。

其中FGFR1融合4例。结直肠癌2例占0.20%（2/978），融合伙伴为CLVS1-和RAB11FIP1⁃；前列腺癌1 例占0.16%（1/621），融合伙伴为ACPP⁃；非小细胞肺癌1例占0.06%（1/1 563），融合伙伴为TACC1⁃。

FGFR2 融合34例。胆管癌25例占10.46%（25/239），融合伙伴BICC1⁃为7例占28.00%（7/25），KIAA1217⁃为2例占8.00%（2/25），AHCYL1⁃、RASAL2⁃、TACC2⁃、FAM13C⁃、TFEC⁃、ROCK1⁃、NRBF2⁃、NRAP⁃、PHC1⁃、REEP3⁃、LAMC1⁃、RABGAP1L⁃、CTNNA3⁃、SHC2⁃、RAB7L1⁃和NOL4⁃各1例占4.00%（1/25）；胰腺癌3 例占0.62%（3/483），融合伙伴分别为KIAA1217⁃、VCL⁃和MYOF⁃；膀胱癌1 例占0.25%（1/405），融合伙伴为MARVELD3⁃；乳腺癌1 例占0.08%（1/1 238），融合伙伴为BET1⁃；小肠肿瘤1 例占3.03%（1/33），融合伙伴为KLRAQ1⁃；非小细胞肺癌1 例占0.06%（1/1 563），融合伙伴为KLRAQ1⁃；原发灶不明肿瘤2例，融合伙伴分别为KIF14⁃和KCNH7⁃。

FGFR3融合29 例。胶质瘤13例占2.54%（13/512），融合伙伴TACC3⁃为12例占92.31%（12/13），ST7L⁃为1例占7.69%（1/13）；膀胱癌6例占1.48%（6/405），融合伙伴TACC3⁃为4例占66.67%（4/6），JAKMIP1⁃为1例占16.67%（1/6），TNIP2⁃为1例占16.67%（1/6）；非小细胞肺癌5例占0.32%（5/1 563），融合伙伴TACC3⁃为4 例占80.00%（4/5），CXorf26⁃为1 例占20.00%（1/5）；生殖细胞肿瘤1例占0.36%（1/236），融合伙伴为TACC3⁃；子宫内膜癌1例占0.48%（1/210），融合伙伴为TACC3⁃；头颈部肿瘤1例占0.60%（1/166），融合伙伴为TACC3⁃；前列腺癌1例占0.16%（1/621），融合伙伴为C4orf48⁃；乳腺癌1例占0.08%（1/1238），融合伙伴为WHSC1⁃。

FGFR4融合2例。非小细胞肺癌1例占0.06%（1/1 563），融合伙伴为SLIT3⁃；宫颈癌1例占2.17%（1/46），融合伙伴为ZNF346⁃。

2019年Qin等在《J Thorac Oncol》报道，采用二代测序技术对26 054例非小细胞肺癌患者进行基因检测，FGFR基因融合阳性率为0.20%（52/26054）。

1例FGFR1融合，融合伙伴为BCL2⁃；

10例FGFR2 融合，融合伙伴为KIAA1598⁃（2例）、CIT⁃（2例）、LZTFL1⁃（1例）、ERC1⁃（1例）、POC1B⁃（1例）、SORBS1⁃（1例）、TP73⁃（1例）和TXLNA⁃（1例）；

39例FGFR3 融合，融合伙伴为TACC3⁃（37例）、PHLDB3⁃（1例）和WHSC1⁃（1例）；

2例FGFR4融合，融合伙伴为NSD1⁃和ANO3⁃。

Wu等对数种实体肿瘤进行基因测序，首次发现肝内胆管细胞癌中存在FGFR2 融合基因。肝内胆管细胞癌患者中FGFR2融合基因的检出率为13.6%-45.0%，已发现的融合类型有FGFR2⁃BICC1、FGFR2⁃PPHLN1、FGFR2⁃MGEA5、FGFR2⁃TACC3、AHCYL1⁃FGFR2、FGFR2⁃KIAA1217、RASAL2⁃FGFR2、TACC2⁃FGFR2、FGFR2⁃FAM13C、TFEC⁃FGFR2、FGFR2⁃ROCK1、FGFR2⁃NRBF2、FGFR2⁃NRAP、FGFR2⁃PHC1、FGFR2⁃REEP3、LAMC1⁃FGFR2、RABGAP1L⁃FGFR2、FGFR2⁃CTNNA3、FGFR2⁃SHC2、RAB7L1⁃FGFR2、FGFR2⁃NOL4、FGFR2⁃CCDC6等。

值得注意的是，FGFR2 融合基因均出现在肝内胆管细胞癌患者中，而在肝细胞肝癌及肝外胆管细胞癌中没有发现，这提示FGFR2基因融合可能是肝内胆管细胞癌特征性的遗传学改变。

神经胶质瘤FGFR3融合方面，Linzey等在1例儿童丘脑或中央型少突胶质细胞瘤中发现新型的FGFR3⁃PHGDH，至此神经胶质瘤已发现的FGFR3 融合类型有FGFR3⁃TACC3、ST7L⁃FGFR3、FGFR3⁃CAMK2A等；

膀胱癌FGFR3融合方面，Vandekerkhove等在循环肿瘤DNA揭示膀胱癌融合谱方面发现新型的FGFR3⁃ADD1，至此膀胱癌已发现的FGFR3融合类型有FGFR3⁃TACC3、JAKMIP1⁃FGFR3、TNIP2⁃FGFR3、FGFR3⁃BAIAP2L1等。

靶向治疗肺 癌在肺癌中，FGFR通路异常多见于肺鳞癌，以FGFR扩增多见。BGJ398治疗肺鳞癌，DCR为47.6%
BGJ398是针对FGFR1-3的小分子抑制剂。在的Ⅰ期研究，纳入了21例FGFR1扩增的肺鳞癌患者，治疗剂量为100mg/d或更高，21名FGFR1扩增的肺鳞癌患者，17位患者疗效可评价，其中3名患者客观缓解，7名患者疾病稳定，7名患者疾病进展；疾病控制率为58.9%，这项佳绩也在J Clin Oncol杂志上报道。AZD4547治疗肺鳞癌，疾病控制率为39%AZD4547是也一种有效的选择性FGFR1-3抑制剂，在肺鳞癌领域也有研究报道。这是一项AZD4547单药治疗肺鳞癌的Ⅰb期国际多中心试验，共有13例可评估疗效的肺鳞癌患者，所有患者均为Ⅳ期肺鳞癌，FISH检测为FGFR1扩增，所有患者均接受过一线化疗后疾病进展。入组患者接受AZD4547治疗，剂量为80mg，每日口服2次，每21天一个周期。试验结果发现，13例可评估疗效的患者中，1例患者部分缓解（PR, 8%），4例患者病情稳定（SD, 31%），疾病控制率为39%，中位总生存期（OS）为4.9个月。JNJ-42756493治疗实体瘤（含肺癌）取得初步疗效
该药为泛FGFR靶向药。在I期试验中，共纳入37例患者，在8例有FGFR通路异常的患者中有1例膀胱癌达到PR部分缓解。另外在2李肺癌、1例乳腺及1例软骨肉瘤患者取得了疾病控制SD。LY2874455在肺癌及胃癌中取得初步疗效该药也是泛FGFR抑制剂。在Ib期试验中共纳入31例胃癌及27例NSCLC患者。胃癌患者中，出现1例PR及6例SD，NSCLC中出现4例SD。11例患者因不良反应而停药。肝 癌BLU-554新药治疗肝癌，后线控制率达68%BLU-554，作用靶点是FGFR4（与FGF19配对），是一种FGFR4的强效、选择性小分子抑制剂。I期数据初步结果显示，数据截止时共有77例患者按照RECISIST1.1（研究者评定的疗效）接受了疗效评估的患者中。在38例FGF19免疫组化阳性（IHC+）患者中，6例（16%）患者根据RECIST1.1评估为确认的客观缓解。26例（68%）患者获得疾病控制，18例（49%）患者肿瘤负荷减小。38例FGF19IHC+患者的最大肿瘤减小（根据靶病灶缩减衡量）。基于77例患者的药物安全性分析显示：大多数不良事件（AE）为1或2级，副作用可控。这优异的数据，符合BLU-554药物原理，BLU-554初步实现了对肝癌的FGFR靶向治疗，对肝癌的治疗有重要意义。值得一提的是，这是大部分患者为2线或多线后的治疗数据，一线使用可能效果更佳。胆管癌Infigratinib治疗胆管癌，疾病控制率为83.6%Infigratinib是一种口服给药的选择性成纤维细胞生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶抑制剂。2018年ESMO大会公布了一项II期研究最新结果，既往化疗失败、FGFR2融合的晚期胆管癌患者接受Infigratinib治疗后表现出可控的毒性特征和临床上有意义的活性。这项试验共招募了71名患有FGFR2融合/易位的患者，其中62%为女性患者，38%为男性患者。患者每日口服125mg的Infigratinib，口服21天，28天为一周期。总体患者人群中，18例（25.4%）的患者部分缓解，41例（57.7%）的患者疾病稳定，8例（11.3%）患者疾病进展。试验的次要研究终点为潜在性患者（6个周期前完成或停止治疗的患者）的DCR、DOR、PFS和OS。结果发现：DCR为83.6%（95% CI, 72.5%-91.5%），中位DOR为5.4个月（95% CI, 3.7-7.4），中位PFS为6.8个月（95% CI,5.3-7.6），中位OS为12.5个月（95% CI, 9.9-16.6）。Pemigatinib治疗胆管癌，疾病控制率为85%Pemigatinib是针对FGFR1-3的小分子抑制剂，其相关临床前数据体现了针对发生FGFR基因变异的瘤种的优异疗效和安全性。Incyte在2018 ESMO上公布了Ⅱ期临床研究FIGHT-202的最新数据。此次研究旨在评估Pemigatinib（INCB54828）针对至少经历过一次治疗失败，晚期胆管癌患者的治疗效果。试验将招募的患者分成三组，队列A（FGFR2基因易位，47例患者），队列B（其他FGF/FGFR遗传改变，22例患者）和队列C（无FGF/FGFR遗传改变，18例患者）。队列A患者的总反应率（ORR）为40％，其中19例（40％）患者部分缓解，21例（45％）患者病情稳定（SD）；综合疾病控制率（DCR）为85％（40/47）；此外，中位无进展生存期（PFS）为9.2个月，中位总生存期（OS）为15.8个月。队列B患者的疾病控制率为46%，中位PFS为2.1个月，中位OS为6.8个月；队列C患者的疾病控制率为22%，中位PFS为1.68个月，中位OS为4.0个月。TAS-120治疗胆管癌DCR达79%TAS-120为高选择性不可逆的泛FGFR抑制剂。在1期试验中，该药治疗28例FGFR2融合胆管癌患者的ORR为25%，DCR达到79%。基于此，FDA授予TAS-120孤儿药称号。目前该药正进行胆管癌及子宫内膜癌的剂量扩增试验。BGJ398治疗胆管癌控制率高达83%II期临床试验中，纳入61位FGFR信号通路激活的胆管癌患者，主要是FGFR2基因融合突变的患者（48人）。如果单独计算FGFR2融合突变的病友，有效率为18.8%；控制率为83.3%。 乳腺癌Lucitanib治疗HR阳性乳腺癌ORR达25%Lucitanib为非选择性FGFR抑制剂，在前期试验中显示对FGFR1扩增有较强的抗癌活性。在2期的FINESSE临床试验中，显示该药对HR（激素受体）阳性HER2阴性FGFR1高表达的乳腺癌患者ORR可以达到25%，FGFR1低表达患者ORR为8%。此外，患者的血清FGF23水平在治疗开始14天后也显著升高，提示药物对FGFR1靶点起效。不过，该试验因不良反应严重而终止。个案：Pazopanib治疗FGFR1扩增乳腺癌患者一晚期乳腺癌患者，HR阳性HER2阴性，伴有FGFR1扩增。经内分泌治疗耐药，用Pazopanib（泛FGFR抑制剂）治疗后，患者脑转移病灶几乎消失，并且肺部病灶减小，肝功能改善。尿路上皮癌Erdafitinib后线有效率32.2%，成为FDA获批的首个膀胱癌靶向药2019年4月12日，Balversa（Erdafitinib）获得FDA加速批准，用于治疗铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者，成为首个获批的转移性膀胱癌靶向疗法。该适应症基于一项2期临床试验结果，共有87名晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者入组。入组的患者既往都接受过至少1种方案的治疗，其中24%的患者已经接受过PD1/PD-L1单抗的治疗，均告失败。Erdafitinib给药剂量为8mg，bid。结果显示，总的ORR为32.2%，其中有2.3%出现完全缓解CR。FGFR3点突变的患者，ORR为41%；FGFR3融合突变的患者，ORR为11%。FGFR2突变的患者，没有患者客观有效。患者的中位缓解持续时间为5个半月。Vofatamab治疗尿路上皮癌，疾病控制率80%，无进展生存期翻倍Vofatamab（即B-701）是一种针对FGFR3突变的单克隆抗体。近期，一项Ib/2期随机、双盲、多中心研究报道出来，主要对比Vofatamab +多西紫杉醇与安慰剂+多西紫杉醇对晚期尿路上皮癌患者的治疗效果。这项试验证实了新药Vofatamab对于携带FGFR3突变的晚期尿路上皮癌患者具有良好的治疗前景。试验招募的晚期尿路上皮癌患者均为标准治疗后病情复发或对标准治疗不敏感的患者，在可进行初次评估的17名患者中有5名携带FGFR3突变或FGFR3-TACC3融合基因。初步结果表明，在17名患者中，有1名患者达到完全缓解，2名患者达到部分缓解，疾病控制率为58%，无进展生存期为3.25个月；在携带FGF3突变的5名患者中，有1名患者达到完全缓解，1名患者达到部分缓解，疾病控制率为80%，无进展生存期翻了一倍，为7.9个月。根据初步试验结果，研究人员认为，Vofatamab联合多西紫杉醇的早期安全性和耐受性结果良好。当然，还需要进行持续评估，以确保安全性和评价疗效。鉴于Vofatamab的优秀治疗效果，FDA已授予Vofatamab快速通道资格，用于治疗携带FGFR3突变的晚期或转移性尿路上皮癌患者。BGJ398治疗膀胱癌DCR60%I期临床试验中，纳入33名膀胱癌患者，25名患者疗效可评价，有效率为36%，其中1名患者肿瘤完全消失，疾病控制率为60%。胃食管连接部癌AZD4547治疗胃癌，有效率33%，且FGFR扩增程度越高，反应越好
在一项试验中，招募了9例FGFR2扩增胃癌患者使用AZD4547治疗，3例患者表现出很好的应答，有效率为33%，中位PFS为6.6个月。将这些患者的FGFR扩增数进行细分，发现肿瘤中FGFR基因扩增程度越高，对FGFR抑制剂的反应越好，并且在本实验中，也只有高程度扩增的胃癌患者才观察到应答。这项结果可能预示着FGFR不仅可以作为胃癌的靶点，还可以作为疗效预测指标。

 FGFR新靶点靶向药研发如火如荼，众药云集，国内也有不少临床试验。

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